模式主要可以分为战役模式、写实模式、对抗模式，以及生还者模式、清道夫模式还有多变的突变模式。在战役模式中四名幸存者需要穿越充满感染者的区域，合作到达安全屋。整个旅程由AI导演系统动态调控，它会根据团队的表现实时调整敌人数量、物资分布甚至天气状况，这使得每次体验都不完全相同。沿途会触发诸如启动警报或者引发尸潮的特殊事件，团队需要预判这些情况并提前规划好防御位置。团队成员之间的分工配合很重要，通常需要有人负责前方开路，有人断后防止偷袭，并且要时刻注意彼此的血量和状态。

写实模式可以看作是战役模式的高难度版本，在这个模式下，队友和物品的发光轮廓会完全消失，必须依靠记忆和语音沟通来定位资源和同伴。普通感染者必须爆头才能彻底击杀，攻击身体其他部位效果很小。友军伤害会更高，倒地后也不会在安全屋内自动复活，必须由队友护送进入下一关卡才能重新加入战斗。对抗模式八名参与者分为幸存者和感染者两队，幸存者的目标依然是抵达安全室，而感染者队伍则需要操纵各种特殊感染者，如能远距离拖拽的Smoker、擅长突袭的Hunter来阻止人类前进。扮演感染者时，把握时机和选择恰当的伏击地点是关键，利用地形优势制造包围或是在人类队伍脱节时发动攻击能取得奇效。

生还者模式考验的是团队在固定区域内抵御无尽尸潮的极限能力，目标是尽可能长时间地生存下去，每一波攻击的强度和感染者数量都会逐步提升。团队需要迅速找到利于防守的位置，合理分配有限的弹药和医疗资源，并优先清除像Spitter这样能释放范围酸液的特殊感染者，以避免走位被限制。清道夫模式是节奏更快的对抗形式，幸存者队伍要在限定时间内收集散布在地图各处的油罐并为发电机加油，每加注一罐燃油可以延长倒计时。而感染者队伍的目标就是全力阻止他们，幸存者需要高效分工并保护携带油罐的成员，感染者则可以利用喷吐者的酸液直接破坏已掉落的油罐来增加对方的压力。

突变模式是一个充满变数的玩法集合，官方会通过这个模式提供许多规则独特的官方模组。例如在某些突变模式中，可能会遇到只有近战武器或者物资极度匮乏的特殊规则。无论选择哪种模式，一些核心技巧都是通用的。始终保持团队行动，落单的幸存者很容易被特殊感染者针对。使用近战武器可以有效节省弹药并击退靠近的普通感染者，时刻通过声音判断特殊感染者的位置，例如Hunter独特的嘶吼声或者Smoker喉咙发出的咯咯声。投掷胆汁炸弹或者燃烧瓶能够帮助队伍在尸潮中杀出重围或是争取到宝贵的救援时间，熟悉各个战役地图的路线和机关触发点也能提高通过效率。